Человек-паук 2099 пережил немало приключений и нажил себе немало врагов.
1. Стервятник 2099.
Стервятник 2099 использовал высокотехнологичные крылья и острые когти для борьбы со своими противниками. Злодей из будущего руководил целой группой бездомных и был каннибалом, что делает его достаточно жутким персонажем.
2. Флипсайд.
Технические уборщики нашли старого андроида, который долгое время бездействовал. Встретивший с Человеком-пауком 2099, андроид просканировал героя, пытаясь воспроизвести его внешний вид и способности. Но повреждения не давали это сделать полноценно. И андроид добавил себе некоторые способности оригинального Человека-паука и Венома, стал злодеев по прозвищу Флипсайд.
3. Протей.
Когда Алая Ведьма изменила реальность, Протей стал известен как могущественный Мутант Икс, убивающий всех вокруг. В определённый момент, Протей попал в мир 2099, где сразился с Человеком-пауком 2099. Во время боя, Протей раскрыл тайную личность героя всему миру. И Мигель О'Хара присоединился к Изгнанникам, чтобы отомстить Протею.
4. Карнаж 2099.
Исполнительный директор Alchemax, Майкл Эрик решил связать себя с Карнажем после того, как грабители забрались к нему в квартиру. Но Карнаж высосал всю кровь Эрика и взял под контроль его труп, чтобы начать новую кровавую бойню в будущем.
5. Тайлер Стоун.
Тайлер Стоун является главой Alchemax и главным злодеем Человека-паука 2099. Стоун подсадил Мигеля О'Хару на наркотики. И это в конечном итоге привело к тому, что Мигель стал Человеком-пауком. Стоун долгие годы преследовал О'Хару и использовал ресурсы Alchemax, чтобы разоблачить героя. Ещё один удар прилетел в Мигеля, когда он узнал, что Стоун был его отцом.
